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Type Master's Thesis
Scope Discipline-based scholarship
Title Integrated Analyses of Genomic Changes Associated with Resistance to Proteasome Inhibitor Treatments in Multiple Myeloma Patients
Organization Unit
Authors
  • Feifei Xia
Supervisors
  • Marija Buljan
  • Davide Scaramuzza
Language
  • English
Institution University of Zurich
Faculty Faculty of Business, Economics and Informatics
Date 2021
Abstract Text Multiple myeloma is an incurable and treatable hematological cancer. The main treatment course relies on the administration of proteasome inhibitors. However, over time resistance to treatment develops and most patients relapse. The mechanisms of resistance to proteasome inhibitor treatments (bortezomib and carfilzomib) are still not well understand. To investigate the correlations between genetic and genomic changes and response to proteasome inhibitor treatments over time in multiple myeloma patients, we assessed gene expression changes, copy number changes, somatic mutation changes in multiple myeloma patients from the MMRF CoMMpass study. Multiple myeloma samples were collected at diagnosis and during therapy. Most patients were molecularly characterized at diagnosis and for around 10% of these patients additional samples obtained during therapy are also available. Collected samples were analyzed by whole genome sequencing, whole exome sequencing and RNA sequencing. Here, we used sequencing data of samples from proteasome inhibitor treated patients. The patients were grouped by response to proteasome inhibitor treatments with regard to their responses after the first line therapy. Pre-therapy samples, as well as paired pre- and on-therapy samples were analyzed separately. Through somatic mutation analysis of the pre-therapy samples, we identified 28 significantly mutated genes. In the analyses of paired pre- and on-therapy samples, patients who did not respond to therapy had a higher proportion of increased mutation load and more copy number gains or losses compared to responding patients. Gene expression analyses revealed strong upregulation of a dozen of immunoglobulin genes in the on-therapy samples. Integrative genomic analyses of preand on-therapy samples from multiple myeloma patients and multiple myelome cell lines in this project provide insight into heterogeneous mechanisms of proteasom inhibitor resistance.
Zusammenfassung Das Multiple Myelom ist eine unheilbare und behandelbare hämatologische Krebserkrankung. Der Hauptbehandlungsverlauf beruht auf der Verabreichung von Proteasom-Inhibitoren. Im Laufe der Zeit entwickelt sich jedoch eine Resistenz gegen die Behandlung und die meisten Patienten erleiden einen Rückfall. Die Mechanismen der Resistenz gegen Proteasom-Inhibitor- Behandlungen (Bortezomib und Carfilzomib) sind noch nicht gut verstanden. Um die Korrelationen zwischen genetischen und genomischen Veränderungen und dem Ansprechen auf Proteasom- Inhibitor-Behandlungen im Laufe der Zeit bei Patienten mit multiplem Myelom zu untersuchen, haben wir Genexpressionsänderungen, Änderungen der Kopienzahl und Veränderungen der somatischen Mutation bei Patienten mit multiplem Myelom aus der MMRF-CoMMpass-Studie untersucht. Multiple Myelomproben wurden bei der Diagnose und während der Therapie gesammelt. Die meisten Patienten wurden bei der Diagnose molekular charakterisiert und für ca. 10% dieser Patienten stehen zusätzlich während der Therapie gewonnene Proben zur Verfügung. Gesammelte Proben wurden durch Sequenzierung des gesamten Genoms, Sequenzierung des gesamten Exoms und RNA-Sequenzierung analysiert. Hier verwendeten wir Sequenzierungsdaten von Proben von Patienten, die mit Proteasom-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden nach Ansprechen auf Proteasom-Inhibitor-Behandlungen hinsichtlich ihres Ansprechens nach der Erstlinientherapie gruppiert. Proben vor der Therapie sowie gepaarte Proben vor und während der Therapie wurden getrennt analysiert. Durch somatische Mutationsanalysen der Proben vor der Therapie identifizierten wir 28 signifikant mutierte Gene. In den Analysen von gepaarten Proben vor und während der Therapie hatten Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen, einen höheren Anteil an erhöhter Mutationslast und mehr Kopienzahlgewinne oder -verluste im Vergleich zu Patienten, die ansprachen. Genexpressionsanalysen zeigten eine starke Hochregulierung von einem Dutzend Immunglobulin-Genen in den Proben während der Therapie. Integrative genomische Analysen von Proben vor und während der Therapie von Patienten mit multiplem Myelom und multiplen Myelomzelllinien in diesem Projekt geben Einblick in heterogene Mechanismen der Resistenz gegen Proteasom-Inhibitoren.
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